AN0025是一款用于调节肿瘤微环境的小分子EP4拮抗剂。2018年1月获得卫材的许可后，我们拥有在全球范围内开发和商业化AN0025的独占性权利和许可，但不包括以下国家和地区：日本、韩国、中国台湾和一些东南亚国家。AN0025的药物机制和初步安全性特征已在早期临床试验中得到证实。基于其药物机制，我们相信AN0025有潜力与包括免疫检查点抑制剂在内的多种疗法联合用于治疗实体瘤。

AN0025 与 帕博利珠联合治疗晚期实体瘤的 Ib 期研究 (NCT04432857)

AN0025的主要原理在于阻断前列腺素E2（“PGE2”）-EP4信号通路，从而抑制癌症患者中PGE2介导的免疫抑制。在抗PD-1/PD-L1治疗无效的CT26小鼠结肠癌模型中，与单独用药相比，AN0025与抗PD-1抗体联合治疗显示出更强的抗肿瘤活性。

AN0025目前正在美国和法国进行Ib期临床试验，目的是与帕博利珠单抗联合调节晚期实体瘤中的肿瘤微环境。该研究包括一个DLT观察期，接着是一个扩展期。对于AN0025的每个剂量水平和每个队列，帕博利珠单抗的给药剂量均为200 mg，每3周1次。该研究目前正处于剂量扩展阶段，计划在每个扩展队列中招募约 10-12 例患者，包括抗PD-1/PD-L1 治疗后复发性非小细胞肺癌（“NSCLC”）和尿路上皮癌（“UC”），标准护理治疗后复发性三阴性乳腺癌（“TNBC”）、微卫星稳定结直肠癌（“MSS CRC”）和宫颈癌（“CC”）。

AN0025联合RT/CRT治疗术前直肠癌的Ib期研究（NCT03152370）

与单独放疗（“RT”）治疗相比，AN0025 与放疗（“RT”）的联合治疗在小鼠体内表现出更好的抗肿瘤活性和抗肿瘤记忆 T 细胞反应。如下图所示，在CT26小鼠结肠癌模型中，12只小鼠有9只在接受AN0025+单次9 Gy RT治疗后肿瘤消失，效果显著优于单独RT治疗。在停止治疗后的2个月期间，无瘤小鼠均未复发肿瘤，所有9只小鼠均完全抵抗肿瘤再激发。这些结果表明，AN0025和RT联合治愈的9只小鼠存在抗肿瘤记忆反应。

我们完成了一项Ib期研究，以评价AN0025联合RT/CRT对直肠癌新辅助治疗的疗效。对于这种癌症，初次切除时若未辅以放化疗，则不太可能得到清晰的切缘。2019年10月，我们在欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）上展示了该试验截至2019年8月所取得的中期结果，令人备受鼓舞。特别是，AN0025和RT/CRT联合治疗组报告的临床完全缓解率（Clinical Complete Response，cCR）非常高，达到了20%，这表明该组患者无需再次手术；病理学完全缓解率（Pathologic Complete Response，pCR）也较高，达到了16%，这表明该组患者在手术后没有发现肿瘤残留。这项Ib期研究的乐观结果表明，该候选药物值得进一步开发。

参考文献

1. J Immunother Cancer, 2020 8(1): e000222 (pdf).

2. A Phase 1b Study of E7046 (AN0025) in Combination With Radiotherapy/Chemoradiotherapy (RT/CRT) in
Preoperative Treatment of Rectal Cancer, ESMO 2019 (pdf)