AN4005是一款自研的口服小分子PD-L1抑制剂，破坏PD-1与PD-L1之间的相互作用。与当前竞争激烈的抗PD-1/PD-L1抗体市场相比，小分子PD-L1抑制剂的发展仍处于初级阶段，尚未有药物成功上市。小分子 PD-L1 抑制剂的生产成本较低，半衰期较短，因此可以进行剂量滴定和用药时间调整，以最大程度地减少免疫相关不良事件。

目前针对抗PD-1/PD-L1抗体的开发不计其数，并且有多个产品已投入市场供患者使用，而正在临床试验中的潜在候选药物也很多。与抗体相比，小分子PD-L1抑制剂的半衰期较短，可通过剂量滴定和给药方案调整来最大限度地减少免疫相关不良事件（Adverse Events，AE），同时小分子的生产成本也较低，且目前均处于开发的早期阶段，尚未有上市产品。

临床前研究表明，AN4005耐受性良好，并且体现出强大的肿瘤生长抑制率，与已获批的抗PD-L1抗体药效相当。另有证据表明，AN4005的抗肿瘤活性依赖于免疫系统作用。

AN4005 首次人体剂量递增研究 (NCT04999384)

AN4005X0101（NCT04999384）是一项在晚期实体瘤患者中开展的I期、多中心、开放标签的临床研究。剂量递增阶段采用传统的“3+3”设计，首剂量为50 mg BID（每日两次），并在起始剂量组纳入了前哨患者。

截至2024年10月14日，已有25例晚期实体瘤患者在美国和中国接受了AN4005治疗，覆盖六个剂量水平（50 mg BID至1000 mg QD〔每日一次〕）。

临床数据显示，AN4005具有良好的耐受性。共有20例（80%）患者出现了至少一项与AN4005相关的不良事件（AE），其中2例（8%）患者出现了3级相关不良事件，未观察到4级或5级与AN4005相关的不良事件。8例（32%）患者经历了共计15例严重不良事件（SAE）；其中1例（4%）患者出现了由研究者评估为与AN4005相关的SAE。两例患者（8.3%）报告了免疫相关不良事件，且均可控管理。试验中未出现因不良事件导致AN4005剂量下调的情况。共有9例（36%）患者因不良事件短暂停药，4例（16%）患者因不良事件永久停药。研究过程中未观察到剂量限制性毒性反应（DLT），最大耐受剂量（MTD）尚未达到。

在≥2名患者中报告的所有级别治疗相关不良事件（TRAEs）及在≥1名患者中报告的≥3级治疗相关不良事件

总体疾病控制率（DCR）为41.7%（10/24）。在300 mg QD（每日一次）剂量组中，一例携带高微卫星不稳定性（MSI-H）结直肠癌的患者实现了确证的完全缓解（CR）。值得注意的是，该患者此前接受过两种不同的抗PD-(L)1单抗治疗并取得反应，但因新冠疫情无法继续静脉输注治疗，凸显了口服PD-L1抑制剂的临床价值。

随着剂量递增阶段及初步食物影响队列的完成，本研究现已进入扩展阶段，正在评估AN4005在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗初治患者中的两种剂量。扩展阶段的概念验证（Proof-of-Concept）数据预计将于2025年底公布。

参考文献

1. A Phase I study of AN4005, an orally available PD-L1 inhibitor, in patients with advanced tumors: safety and preliminary efficacy, SITC 2024 (pdf)