AN4005是一款自研的口服小分子PD-L1抑制剂，用于阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用。与当前竞争激烈的抗PD-1/PD-L1抗体市场相比，小分子PD-L1抑制剂的发展仍处于初级阶段，尚未有药物成功上市。小分子 PD-L1 抑制剂具有较为低廉的生产成本，较短的半衰期，因而便于进行剂量滴定和给药方案的调整。

临床前研究表明，AN4005耐受性良好，并显示出与FDA已获批的PD-L1抗体相当的肿瘤生长抑制水平。另有证据表明，AN4005的抗肿瘤活性依赖于免疫系统的活化。

AN4005 首次人体剂量递增研究 (NCT04999384)

AN4005X0101（NCT04999384）是一项在晚期实体瘤患者中开展的I期、多中心、开放标签的临床研究。剂量递增阶段采用传统的“3+3”设计，首剂量为50 mg BID（每日两次），并在起始剂量组纳入了前哨患者。

截至2024年10月14日，已有25例晚期实体瘤患者在美国和中国接受了AN4005治疗，覆盖六个剂量水平（50 mg BID至1000 mg QD〔每日一次〕）。

临床数据显示，AN4005具有良好的耐受性。共有20例（80%）患者出现了至少一项与AN4005相关的不良事件（AE），其中2例（8%）患者出现了3级相关不良事件，未观察到4级或5级与AN4005相关的不良事件。8例（32%）患者经历了共计15例严重不良事件（SAE）；其中1例（4%）患者出现了由研究者评估为与AN4005相关的SAE。两例患者（8.3%）报告了免疫相关不良事件，且均可控管理。试验中未出现因不良事件导致AN4005剂量下调的情况。共有9例（36%）患者因不良事件短暂停药，4例（16%）患者因不良事件永久停药。研究过程中未观察到剂量限制性毒性反应（DLT），最大耐受剂量（MTD）尚未达到。

在≥2名患者中报告的所有级别治疗相关不良事件（TRAEs）及在≥1名患者中报告的≥3级治疗相关不良事件

总体疾病控制率（DCR）为41.7%（10/24）。在300 mg QD（每日一次）剂量组中，一例携带微卫星不稳定型（MSI-H）结直肠癌的患者实现了确证的完全缓解（CR）。值得注意的是，该患者此前接受过两种不同的抗PD-(L)1单抗治疗并取得反应，但因新冠疫情无法继续静脉输注治疗，凸显了口服PD-L1抑制剂的临床价值。

随着剂量递增阶段及初步食物影响队列的完成，本研究现已进入扩展阶段，正在评估AN4005在未经历免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者中的两组剂量。扩展阶段的概念验证（Proof-of-Concept）数据预计将于2026年的相关学术会议中展示。

参考文献

1. A Phase I study of AN4005, an orally available PD-L1 inhibitor, in patients with advanced tumors: safety and preliminary efficacy, SITC 2024 (pdf)