为了充分探索AN2025和AN0025的潜力，本公司启动了一项针对AN2025、AN0025和阿替利珠单抗（一款抗PD-L1抗体）三联治疗的研究。这项研究例证了联合靶向药物和免疫药物的肿瘤治疗策略，去探索临床中的协同效应。AN2025不仅靶向PI3K介导的肿瘤发生（例如，通过抑制PI3Kα/PIK3CA突变体），还靶向肿瘤微环境的免疫抑制（例如，通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ）。本公司的候选药物在联合治疗中可发挥互补和协同抗肿瘤作用。在上述三联治疗中，AN2025旨在从机制上为抗PD-1/PD-L1和AN0025的联合治疗提供补充和协同，为多发性晚期实体瘤患者提供改良的治疗方案。在不同的荷瘤小鼠模型中，本公司均观察到AN2025、AN0025和阿替利珠单抗三联治疗的抗肿瘤活性明显强于二联治疗。2021年7月，本公司启动了一项一期临床试验，旨在评价AN2025、AN0025和阿替利珠单抗三联治疗多种PIK3CA突变实体瘤的效果。2022年9月，在完成二联治疗组剂量范围研究之后，本公司启动了三联治疗的剂量范围研究，预期将在2023年下半年确定临床试验二期推荐剂量（Recommended Phase II Dose，RP2D）。

三联组合设计的依据

免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体）彻底改革了癌症治疗的方法。然而，仍有相当数量的癌症患者对免疫检查点抑制剂无响应。肿瘤免疫抑制微环境可引起对免疫检查点阻断的抵抗是其中一个假设来解释这一现象。现在越来越多的人接受“肿瘤微环境有助于癌细胞逃避免疫系统监视”这一观念。尽管免疫检查点抑制剂可以阻断癌细胞和T细胞之间的相互作用，使T细胞能够识别并杀死癌细胞，但T细胞可能无法通过庇护肿瘤的微环境（例如从肿瘤血管外渗和浸润基质组织等屏障）到达癌细胞的靶点，这就需要一种改进的联合治疗方案，可以进一步利用免疫系统进行癌症治疗。

作为一款泛PI3K抑制剂，AN2025不仅靶向PI3K介导的肿瘤发生（例如，通过抑制PI3Kα/PIK3CA突变体），还靶向肿瘤微环境的免疫抑制（例如，通过抑制PI3Kδ和PI3Kγ）。PI3Kδ公认可控制Treg的功能和完整性，而PI3Kδ和PI3Kγ均有助于招募抑制性骨髓细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophage，TAM）和MDSC）至肿瘤微环境中，并加强其对抗肿瘤T细胞免疫反应的抑制作用。由于Treg和抑制性骨髓细胞是肿瘤微环境内免疫抑制的关键因素，因此通过靶向PI3Kδ和PI3Kγ对于提高抗肿瘤免疫反应而言是一个极好的机会。由于靶向促肿瘤微环境，尤其是其中的抑制性免疫细胞，成为促进抗肿瘤免疫反应的一种有吸引力的方法，因此PI3Kδ和PI3Kγ抑制剂（如AN2025）等药物可作为癌症免疫治疗领域检查点抑制剂的重要联合药物。

我们的候选药物在联合治疗中可发挥补充和协同抗肿瘤作用，在上述三联治疗中，AN2025旨在从机制上为抗PD-1/PD-L1抗体和AN0025的联用组合加以补充和协同，形成一种面向多发性晚期实体瘤患者的改进治疗方案。

AN2025、AN0025和抗PD-1抗体三联治疗的临床前研究

AN2025通过靶向肿瘤微环境中的Treg及促肿瘤髓系细胞，从机制上协同抗PD-1/PD-L1抗体和AN0025联用组合，改善晚期实体瘤的治疗。

在同源小鼠模型中，该等三联组合的TGI明显强于二联组合：

在另一种人源化小鼠模型中，该三联组合也表现出优于二联组合的疗效。

人源化小鼠模型中的AN2025、AN0025和抗PD-1抗体三联治疗

市场机遇–PIK3CA突变

Ÿ   13%的实体肿瘤可能发生 PIK3CA 突变

Ÿ   联合靶向治疗和免疫疗法 (AN2025/AN0025/PD --(L) 的疗法获批进行临床前研究